Kai „Summit“ savo skaičiavimus baigė, mokslininkai analizavo tai, ką prianalizavo kompiuteris. Ir, kaip sakė tyrimui vadovavęs Oukridžo laboratorijos skaičiuojamosios sistemų biologijos vyriausiasis mokslininkas bei pastarojo tyrimo vadovas dr. Danielis Jacobsonas, įvyko „eurekos“ akimirka: kompiuteris iškėlė visiškai naują teoriją apie tai, kaip COVID-19 paveikia žmonių organizmą. Ši teorija buvo pakrikštyta bradikinino hipoteze.
Ši hipotezė pateikia modelį, kuris paaiškina daugelį COVID-19 aspektų, įskaitant kai kuriuos pačius keisčiausius ligos simptomus. Taip pat hipotezė leido identifikuoti daugiau nei dešimtį potencialių vaistų nuo šios ligos – didžioji jų dalis jau yra registruoti kaip tinkami vartoti žmonėms JAV ir Europos Sąjungoje. D.Jacobsono ir kolegų aprašytus tyrimo rezultatus liepą publikavo žurnalas „eLife“.
Taigi, kaip nusprendė superkompiuteris, COVID-19 infekcija įprastai prasideda tada, kai virusas į žmogaus organizmą patenka per ACE2 receptorius nosyje (šių receptorių – aiškiai žinomo viruso „spygliukų“ taikinio – nosies gleivinės ląstelėse yra labai daug). Tuomet virusas sklinda giliau į organizmą ir sugeba patekti ir į kitas ląsteles su ACE2 receptoriais: žarnyne, inkstuose, širdyje. Manoma, kad toks viruso gebėjimas yra bent iš dalies atsakingas už simptomus, susijusius su širdies ir virškinimo sistemos veikimu.
Bet jau tada, kai virusas organizme įsitvirtina, prasideda įdomiausioji ligos dalis. Anot D.Jacobsono ir kolegų, interpretavusių superkompiuterio išvadas, COVID-19 nepasitenkina vien ląstelių, kurių sienelėse ir taip yra ACE2 receptoriai, užkrėtimu: virusas užgrobia organizmo genetinio valdymo sistemas ir paskatina jas gaminti ACE2 receptorių net ir tose ląstelėse, kur „durų“ virusui įprastai nebūna labai daug – įskaitant plaučius.
Taigi, COVID-19 galima palyginti su plėšiku, kuris į namus įsliūkina per neuždarytą langą antrame aukšte. O patekęs į namus jis ne tik pradeda siaubti lentynas ir krautis jam patinkančius daiktus, bet ir atidaro visus langus bei duris pirmame aukšte, kad į vidų galėtų sugužėti draugužiai, kurie iš namų iššluotų viską, kas neprikalta.
Mūsų organizmo biocheminiame lygmenyje veikia vadinamoji renino-angiotenzino sistema (RAS), kuri valdo nemažą kraujotakos sistemos veikimo aspektų, įskaitant cheminio junginio, vadinamo bradikininu, koncentraciją. Paprastai bradikinino biologinė funkcija yra kraujospūdžio reguliavimas. Anot superkompiuterio, kai virusas pakoreguoja RAS veikimą, bradikinino koncentracijos reguliavimo mechanizmai visiškai išeina iš rikiuotės.
Po tokio kontrolės mechanizmų išjungimo gali prasidėti bradikinino audra – milžiniškas, nepageidautinas ir netikėtas bradikinino susikaupimas organizme. Pagal bradikinino hipotezę, būtent ši bradikinino audra (o ne citokinų audra) ir lemia didelę dalį mirtinųjų COVID-19 efektų. Tiesa, citokinų audra, anksčiau labai dažnai sieta su liūdniausiomis šios ligos baigtimis, nėra visiškai nekalta – šios dvi audros gali būti labai glaudžiai tarpusavyje susijusios. Be to, bradikininą, kaip tikėtiną COVID-19 patologijų priežastį, buvo nurodę ir kitų mokslinių darbų autoriai.
Organizme pradėjus kauptis bradikininui smarkiai išauga kraujagyslių pralaidumas. Trumpai tariant, jūsų kraujagyslės tampa skylėtomis. Tai taip pat atitinka naujausius klinikinius duomenis, pagal kuriuos COVID-19 yra vertinama ne kaip kvėpavimo takų, o kaip kraujotakos liga. Tačiau kartu stebima, kad COVID-19 labai smarkiai paveikia ir plaučius. Mat, anot mokslininkų, kai kraujagyslės dėl bradikininų audros tampa skylėtomis, iš jų į plaučius sunkiasi skysčiai ir imuninės ląstelės, sukeliančios uždegiminį procesą.
Ir tai – dar ne visi klastingi COVID-19 triukai. Superkompiuteris aptiko ir kitą biocheminį kelią, kuris didina hialurono rūgšties (HLA) sintezę plaučiuose. HLA yra įvairiuose prausikliuose ir muiluose dažnai naudojama medžiaga – ji ypatinga tuo, kad sugeba sugerti net iki 1000 kartų daugiau vandens, nei sveria pati. Ir šio rūgšties koncentracijos padidėjimą suderinus su skysčių nutekėjimu į plaučius gaunama katastrofiška situacija: susiformuoja hidrogelis, kuris užpildo kai kurių pacientų plaučius. Anot D.Jacobsono, tuomet „kvėpavimas būna tarsi per želę“.
Tokiu simptomų deriniu galima paaiškinti, kodėl kai kuriais sunkiais COVID-19 sirgimo atvejais nepadeda net dirbtinis plaučių ventiliavimas, iš kurio gydantieji medikai, remdamiesi patirtimi su kitomis kvėpavimo takų ligomis, tikisi kur kas daugiau naudos. „Pasiekiama tokia riba, kai nepriklausomai nuo to, kiek deguonies kišite į organizmą, tai jau nebebus svarbu, nes plaučių alveolės yra užpildytos hidrogelio. Plaučiai tampa tarsi vandens pripildytu balionu“, – aiškino D.Jacobsonas. Pacientai gali uždusti net tada, kai jiems maksimalia galia suteikiama kvėpavimo pagalba.
Bradikinino teorija paaiškina ir COVID-19 poveikį širdžiai bei kraujotakai. Maždaug vieno iš penkių pacientų, patekusių į ligoninę dėl COVID-19, širdis būna pažeista, nors iki tol tie pacientai niekada nebuvo skundęsi dėl kažkokių širdies problemų. Tikėtina, kad šios problemos dalinė priežastis yra tiesioginis viruso kūnelių patekimas į širdies ląsteles per ACE2 receptorius. Tačiau RAS taip pat valdo ir tam tikrus širdies susitraukimo, ir kraujospūdžio aspektus. Anot mokslininkų, bradikinino audra gali lemti širdies aritmijas ir smarkiai sumažinti kraujospūdį – tai yra dažni COVID-19 pacientams nustatomi simptomai.
Ir tai dar ne pabaiga. Bradikinino hipotezė apima ir neurologinius su COVID-19 siejamus pažeidimus – tai yra vieni iš labiausiai netikėtų ir daugiausiai nerimo keliančių ligos elementų. Šie simptomai (galvos svaigimas, traukiniai kliedesiai, insultai) pasireiškia iki pusės visų pacientų, kurie gydomi ligoninėje. Anot D.Jacobsono, Prancūzijoje atlikti magnetinio rezonanso tyrimai parodė, kad padidėja daugelio pacientų smegenų kraujagyslių sienelių pralaidumas.
Bradikininas – ypač kai jo koncentracija yra aukšta – taip pat gali suardyti kraujo-smegenų barjerą. Normaliomis aplinkybėmis šis barjeras yra tarsi filtras, smegenų kraujotaką atskiriantis nuo likusios kraujotakos sistemos. Filtras praleidžia mitybines medžiagas ir mažąsias molekules, kurių reikia normaliai smegenų funkcijai, tačiau „nufiltruoja“ stambiamolekulinius toksinus bei patogenus, kad smegenų vidaus aplinkos sąlygos būtų griežtai reguliuojamos.
Jeigu dėl bradikinino audros griūva kraujo-smegenų barjeras, neigiamą to poveikį gali pajusti ir smegenų ląstelės, ir smegenyse esantys junginiai, dėl ko galima tikėtis uždegimų, ilgalaikių smegenų pažeidimų ir įvairių neurologinių simptomų, kurie pasireiškia COVID-19 pacientams. Be to, panašūs neurologiniai simptomai būdingi ir kitoms ligoms, kurių metu išauga bradikinino koncentracija kraujyje.
Nors bradikinino teorija yra dar ganėtinai nauja, ji ganėtinai tiksliai paaiškina pakankamai didelį COVID-19 simptomų spektrą. Pavyzdžiui, kraujagyslių sienelių pralaidumas nesunkiai gali lemti pirštų patinimą ir kraujosrūvų susidarymą, paveikti skydliaukės funkciją (tai taip pat yra vienas iš naujesnių COVID-19 pacientų nusiskundimų).
Kartu ši hipotezė paaiškintų, ir dėl ko vyrai šia liga serga sunkiau ir miršta dažniau nei moterys: RAS sistemos aktyvumas yra priklausomas nuo asmens lyties: X chromosomoje yra užrašytas kelių šiai sistemai priskiriamų receptorių (tokių, kaip TMSB4X) kodas. Tai reiškia, kad moterų organizmuose, kur kiekvienos ląstelės branduolyje yra po dvi X chromosomas, šio receptoriaus bus prigaminama dukart daugiau nei vyrams, kurie turi vieną X ir vieną Y chromosomą.
D.Jacobsonas nurodė, kad šie analizės rezultatai rodo, jog COVID-19 pacientų gydymui galima būtų bandyti pritaikyti vaistus, kurie jau dabar yra patvirtinti kitų būklių gydymui ir kurie slopina bradikinino gamybą –danazolis, stanozololis, ekalantidas ir panašiai. Kita vaistų grupė, kuriai priklauso ikatibantas, silpnina bradikinino signalų perdavimą, taigi, gali nuslopinti nepageidaujamą šio junginio poveikį tada, kai jo organizme jau prigaminta.
Įdomu tai, kad vienas iš potencialių vaistų nuo COVID-19 pagal šią hipotezę būtų vitaminas D: jis taip pat dalyvauja RAS sistemos veikime ir turėtų sugebėti sumažinti kito junginio – REN – koncentraciją, o šis savo ruožtu gali apsaugoti nuo mirtinų bradikinino audrų. Dabartiniai klinikiniai stebėjimų rezultatai rodo, kad vitaminas D iš tiesų „rodo potencialą“ kaip vaistas nuo COVID-19. Maža to, jo įsigyti labai nesudėtinga (tai yra nereceptinis preparatas) ir nebrangu. Ir didesnei daliai visuomenės šio vitamino bet kuriuo atveju trūksta – ypač žiemą, pavasarį, vasaros pradžioje.
Bet būtina pažymėti, kad bradikinino hipotezė kol kas yra būtent tai, ką sako jos pavadinimas – hipotezė. Kaip ir visos geros hipotezės ji pasiūlo specifines, nesunkiai patikrinamas prognozes.
O tyrimo autoriai privalomai priduria, kad „bet kokių išvardintų farmacinių intervencijų bandymai turėtų būti vykdomas tik kokybiškai suprojektuotais klinikiniais tyrimais“.
